急性胰腺炎(AP)是一种潜在的致命疾病，缺少针对性的治疗方法。虽然抑制黄嘌呤氧化酶(XO)在治疗AP中的作用已经在多个实验模型和临床试验中进行了研究，但XO是否是AP的靶点及其主要作用机制尚不清楚。2024年4月24日，华西医院杜丹、夏庆团队在Acta Pharmaceutica Sinica B (IF 14.5) 上发表文章“Inhibition of xanthine oxidase alleviated pancreatic necrosis via HIF1α-regulated LDHA and NLRP3 signaling pathway in acute pancreatitis”，发现抑制黄嘌呤氧化酶可通过HIF-1α调控的LDHA和NLRP3信号通路缓解急性胰腺炎的胰腺坏死，表明抑制XO可能是缓解胰腺坏死和预防严重AP进展的一种有希望的治疗策略。

1. XO抑制影响NLRP3和HIF-1α信号通路

作者发现在严重坏死性AP模型中，XO在外周循环和胰腺中均显著增加，而在水肿模型中则略有增加，表明XO在AP中的潜在作用。此外，别嘌呤醇和非布司他分别作为嘌呤类和非嘌呤类XO抑制剂，在不同剂量和治疗时间点表现出对体外胰腺腺泡细胞死亡和体内胰腺损伤的保护作用，表明在适当的浓度和时间点使用不同种类的XO抑制剂来阻断XO，可以改善AP。为了研究XO的作用机制，作者进行了转录组和代谢组测序，多组学分析显示抑制XO影响NLRP3和HIF-1α信号通路，以及厌氧糖酵解和嘌呤分解代谢。

2. 在胰腺中过表达XDH会加重AP进展，并上调下游HIF-1α信号通路

作者利用腺病毒在小鼠胰腺中过表达XDH，荧光标记显示XDH在小鼠胰腺中显著表达。注射ARG后，XDH过表达的AP小鼠死亡率(37.5%)高于对照组(12.5%)，血清脂肪酶、胰蛋白酶明显升高，胰腺坏死加重，氧化损伤显著增强。此外XDH过表达AP小鼠胰腺中HIF-1α和LDHA蛋白增加，下游基因包括HIF-1α、NLRP3、Il1b和Casp1表达增强。这些结果表明，胰腺XO过表达可能通过激活HIF-1α而加重AP期间胰腺损伤。

3. 抑制XO下调HIF-1α-LDHA和NLRP3信号通路

接下来作者研究了PAC（胰腺腺泡细胞）中XDH基因缺失的影响，发现敲低XDH基因后，HIF-1α和LDHA的mRNA相对降低。在缺氧条件下将XOIs(XO抑制剂)作用于PACs，同样导致HIF-1α、LDHA、NLRP3、IL1b和Casp1 mRNA表达降低。此外，在ALLO处理后，在PACs中观察到HIF1α和LDHA蛋白表达的逆转。作者还追踪了PACs中糖酵解代谢产物的比例，发现在缺氧条件下，M+3标记乳酸水平显著增加。ALLO减少了标记乳酸的积累，对有氧代谢没有影响。HIF-1α抑制剂PX-478用于PACs，发现可改善TLCS诱导的细胞死亡，降低LDHA和NLRP3通路的mRNA水平，但并没有逆转XDH mRNA表达和XO活性。这些结果表明XO抑制降低了HIF-1α介导的LDHA和NLRP3信号通路。

4. 在重症AP患者中发现外周循环和胰腺中XO水平增加

作者检测了不同严重程度的HV和AP患者血浆中的XO活性。SAP患者的XO活性明显高于HV、轻度AP (MAP)和中重度AP (MSAP)患者，与MAP患者相比，非MAP (MSAP + SAP)患者的XO与C-reactive蛋白之间的相关系数更高。通过收集SAP患者的胰腺组织测量XO mRNA和蛋白表达，以及XO的分解代谢产物尿酸水平，发现XDH基因在SAP中的原位表达量显著高于对照组，蛋白表达量和尿酸盐离子强度均显著增加，证实了XO在坏死胰腺中的改变。此外，作者比较了不同严重程度AP患者入院前的血浆LDH和乳酸水平的临床数据，发现SAP组的LDHA和乳酸含量高于MAP组。这些临床数据表明，XO水平与AP的严重程度有关，也表明XO和乳酸盐的外周表达对于预测AP的进展是必要的。

本研究发现严重坏死性AP模型的外周循环和胰腺中XO水平升高。治疗性抑制XO可显著改善PACs坏死，不同程度地改善局部、循环、胰腺和远端器官损伤的各种生化指标。HIF-1α调控的LDHA和NLRP3信号通路在加重AP进展中起重要作用。这些发现表明XO是加重SAP进展的潜在靶点，合理的XOIs治疗剂量可以通过调节HIF-1α调节的乳酸积累和NLRP3炎症小体途径来减轻SAP进展。